Прозрачная
зеленовато-желтая жидкость.
Абсорбция
Мелоксикам
полностью абсорбируется после внутримышечного введения. Относительная
биодоступность по сравнению с биодоступностью при приеме внутрь составляет
почти 100%. Поэтому при переходе с инъекционной на пероральные формы
подбора дозы не требуется. После введения 15 мг препарата внутримышечно
пиковая концентрация в плазме (около 1,6–1,8 мкг/мл), достигается в
течение приблизительно 60–96 мин.
Распределение
Мелоксикам
очень хорошо связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (99%).
Проникает в синовиальную жидкость, концентрация в синовиальной жидкости
составляет примерно 50% от концентрации в плазме. Объем распределения низкий,
приблизительно 11 литров. Индивидуальные различия составляют 7–20%.
Метаболизм
Мелоксикам
почти полностью метаболизируется в печени с образованием 4‑х
фармакологически неактивных производных. Основной метаболит, 5‑карбоксимелоксикам
(60% от
величины дозы), образуется путем окисления промежуточного метаболита, 5‑гидроксиметилмелоксикама,
который также экскретируется, но в меньшей степени (9% от
величины дозы). Исследования in vitro
показали, что в данном метаболическом превращении важную роль играет изофермент
CYP2C9, дополнительное значение имеет изофермент CYP3A4. В образовании двух
других метаболитов (составляющих, соответственно, 16% и 4% от величины дозы
препарата) принимает участие пероксидаза, активность которой, вероятно,
индивидуально варьирует.
Выведение
Выводится
в равной степени через кишечник и почками, преимущественно в виде метаболитов.
В неизменном виде с калом выводится менее 5% от величины суточной дозы, в моче
в неизменном виде препарат обнаруживается только в следовых количествах.
Средний
период полувыведения варьирует от 13 до 25 часов.
Плазменный
клиренс составляет в среднем 7–12 мл/мин после однократного применения.
Мелоксикам демонстрирует линейную фармакокинетику в дозах 7,5–15 мг при
внутримышечном введении.
Недостаточность функции печени и/или почек
Недостаточность
функции печени, а также слабо выраженная почечная недостаточность существенного
влияния на фармакокинетику мелоксикама не оказывает. Скорость выведения
мелоксикама из организма значительно выше у пациентов с умеренно выраженной
почечной недостаточностью. Мелоксикам хуже связывается с белками плазмы у
пациентов с терминальной почечной недостаточностью. При терминальной почечной
недостаточности увеличение объема распределения может привести к более высоким
концентрациям свободного мелоксикама, поэтому у этих пациентов суточная доза не должна
превышать 7,5 мг.
Лица пожилого возраста
Пожилые
пациенты по сравнению с молодыми пациентами имеют сходные фармакокинетические
показатели. У пожилых пациентов средний плазменный клиренс в период
равновесного состояния фармакокинетики немного ниже, чем у молодых пациентов. У
женщин пожилого возраста более высокие значения AUC (площадь под кривой
концентрация-время) и длинный период полувыведения, по сравнению с молодыми
пациентами обоих полов.
Мелоксикам
является нестероидным противовоспалительным препаратом (НПВП), относится к
производным эноловой кислоты и оказывает противовоспалительное, анальгетическое
и жаропонижающее действие. Выраженное противовоспалительное действие
мелоксикама установлено на всех стандартных моделях воспаления.
Механизм
действия мелоксикама состоит в его способности ингибировать синтез
простагландинов — известных медиаторов воспаления.
Мелоксикам
in vivo ингибирует синтез
простагландинов в месте воспаления в большей степени, чем в слизистой оболочке
желудка или почках.
Эти
различия связаны с более селективным ингибированием циклооксигеназы‑2
(ЦОГ‑2) по сравнению с циклооксигеназой‑1 (ЦОГ‑1). Считается,
что ингибирование ЦОГ‑2 обеспечивает терапевтические действия НПВП, тогда
как ингибирование постоянно присутствующего изофермента ЦОГ‑1 может быть
ответственно за побочные действия со стороны желудка и почек. Селективность
мелоксикама в отношении ЦОГ‑2 подтверждена в различных тест-системах, как
in vitro, так и in vivo. Селективная способность
мелоксикама ингибировать ЦОГ‑2 показана при использовании в качестве
тест-системы цельной крови человека in vivo.
Установлено, что мелоксикам (в дозах 7,5 и 15 мг) активнее
ингибировал ЦОГ‑2, оказывая большее ингибирующее влияние на продукцию
простагландина Е2, стимулируемую липополисахаридом (реакция,
контролируемая ЦОГ‑2), чем на продукцию тромбоксана, участвующего в
процессе свертывания крови (реакция, контролируемая ЦОГ‑1). Эти эффекты
зависели от величины дозы.
В
исследованиях ex vivo показано,
что мелоксикам (в дозах 7,5 мг и 15 мг) не оказывает влияния на
агрегацию тромбоцитов и время кровотечения.
В
клинических исследованиях побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ) в целом возникали реже при приеме мелоксикама 7,5 и 15 мг,
чем при приеме других НПВП, с которыми проводилось сравнение. Это различие в
частоте побочных эффектов со стороны ЖКТ в основном связано с тем, что при
приеме мелоксикама реже наблюдались такие явления как диспепсия, рвота,
тошнота, абдоминальные боли. Частота перфораций в верхних отделах ЖКТ, язв и
кровотечений, которые связывались с применением мелоксикама, была низкой и
зависела от величины дозы препарата.
Беременность
Применение
препарата Артрозан® противопоказано во время беременности.
В
случае применения начиная с 20 недели беременности возможно развитие маловодия
и/или патологии почек у новорожденных (неонатальная почечная дисфункция).
Как
препарат, ингибирующий синтез циклооксигеназы/простагландина, мелоксикам может
оказывать влияние на фертильность, и поэтому не рекомендуется женщинам,
планирующим беременность. Мелоксикам может приводить к задержке овуляции. В
связи с этим у женщин, имеющих проблемы с зачатием и проходящим обследование по
поводу подобных проблем, рекомендуется отмена приема препарата.
Период грудного вскармливания
Известно,
что НПВП проникают в грудное молоко, поэтому применение препарата Артрозан®
в период грудного вскармливания противопоказано.
Ниже
описаны нежелательные реакции, связь которых с применением мелоксикама,
расценивалась как возможная.
Нежелательные
реакции, зарегистрированные при пост-маркетинговом применении, связь которых с
приемом мелоксикама расценивалась как возможная, отмечены знаком*. Внутри
системно-органных классов по частоте возникновения нежелательных реакций
используются следующие категории: очень часто (≥1/10); часто
(≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000
и <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может
быть установлена на основании имеющихся данных).
Со стороны крови и лимфатической системы:
Нечасто
— анемия.
Редко
— лейкопения, тромбоцитопения, изменения числа клеток крови, включая изменения
лейкоцитарной формулы.
Со стороны иммунной системы:
Нечасто
— другие реакции гиперчувствительности немедленного типа*.
Частота
неизвестна — анафилактический шок*, анафилактоидные реакции.
Со стороны психики:
Редко
— изменение настроения*.
Частота
неизвестна — спутанность сознания*, дезориентация*.
Со стороны нервной системы:
Часто
— головная боль;
Нечасто
— головокружение, сонливость.
Со стороны органа зрения:
Редко
— конъюнктивит*, нарушения зрения, включая нечеткость зрения*.
Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения:
Нечасто
— вертиго.
Редко
— шум в ушах.
Со стороны сердца:
Редко
— сердцебиение.
Со стороны сосудов:
Нечасто
— повышение артериального давления, чувство «прилива» крови к лицу.
Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и
средостения:
Редко
— бронхиальная астма у пациентов с аллергией к ацетилсалициловой кислоте и
другим НПВП.
Со стороны желудочно-кишечного тракта:
Часто
— боль в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота.
Нечасто
— скрытое или явное желудочно-кишечное кровотечение, гастрит*, стоматит, запор,
вздутие живота, отрыжка.
Редко
— гастродуоденальные язвы, колит, эзофагит.
Очень
редко — перфорация желудочно-кишечного тракта.
Со стороны печени и желчевыводящих путей:
Нечасто
— транзиторные изменения показателей функции печени (например, повышение
активности трансаминаз или билирубина).
Очень
редко — гепатит*.
Со стороны кожи и подкожных тканей:
Нечасто
— ангиоотек*, зуд, кожная сыпь.
Редко
— токсический эпидермальный некролиз*, синдром Стивенса-Джонсона*, крапивница.
Очень
редко — буллезный дерматит*, мультиформная эритема*.
Частота
неизвестна — фотосенсибилизация.
Со стороны почек и мочевыводящих путей:
Нечасто
— изменения показателей функции почек (повышение уровня креатинина, и/или
мочевины в сыворотке крови), нарушения мочеиспускания, включая острую задержку
мочи*.
Очень
редко — острая почечная недостаточность*.
Со стороны половых органов и молочной железы:
Нечасто
— поздняя овуляция*.
Частота
неизвестна — бесплодие у женщин*.
Общие расстройства и нарушения в месте введения:
Часто
— боль и отек в месте введения.
Нечасто
— отеки.
Совместное
применение с лекарственными средствами, угнетающими костный мозг (например,
метотрексат) может спровоцировать цитопению.
Желудочно-кишечное
кровотечение, язва или перфорация могут приводить к летальному исходу.
Как
и для других НПВП не исключают возможность появления интерстициального нефрита,
гломерулонефрита, почечного медуллярного некроза, нефротического синдрома.
Другие
ингибиторы синтеза простагландина, включая глюкокортикостероиды и салицилаты —
одновременный прием с мелоксикамом увеличивает риск образования язв в желудочно-кишечном
тракте и желудочно-кишечных кровотечений (вследствие синергизма действия).
Одновременный прием с другими НПВП не рекомендуется.
Антикоагулянты
для приема внутрь, гепарин для системного применения, тромболитические средства
— одновременный прием с мелоксикамом повышает риск кровотечения. В случае
одновременного применения необходим тщательный контроль за свертывающей
системой крови.
Антитромбоцитарные
препараты, ингибиторы обратного захвата серотонина — одновременный прием с
мелоксикамом повышает риск кровотечения вследствие ингибирования тромбоцитарной
функции. В случае одновременного применения необходим тщательный контроль за
свертывающей системой крови.
Препараты
лития — НПВП повышают концентрацию лития в плазме, посредством уменьшения
выведения его почками. Одновременное применение мелоксикама с препаратами лития
не рекомендуется. В случае необходимости одновременного применения
рекомендуется тщательный контроль концентрации лития в плазме в течение всего
курса применения препаратов лития.
Метотрексат
— НПВП снижает секрецию метотрексата почками, тем самым повышая его
концентрацию в плазме. Одновременное применение мелоксикама и метотрексата
(в дозе более 15 мг в неделю) не рекомендуется. В случае
одновременного применения необходим тщательный контроль за функцией почек и
формулой крови. Мелоксикам может усиливать гематологическую токсичность метотрексата,
особенно у пациентов с нарушением функции почек.
Контрацепция
— есть данные, что НПВП могут снижать эффективность внутриматочных
контрацептивных устройств, однако это не доказано.
Диуретики
— применение НПВП в случае обезвоживания пациентов сопровождается риском
развития острой почечной недостаточности.
Антигипертензивные
средства (бета-адреноблокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента
(АПФ), вазодилататоры, диуретики). НПВП снижают эффект антигипертензивных
средств, вследствие ингибирования простагландинов, обладающих вазодилатирующими
свойствами.
Антагонисты
ангиотензин-II рецепторов, так же как ингибиторы АПФ при совместном применении
с НПВП усиливают снижение клубочковой фильтрации, что тем самым, может привести
к развитию острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с нарушением
функции почек.
Колестирамин,
связывая мелоксикам в желудочно-кишечном тракте, приводит к его более быстрому
выведению.
Пеметрексед
— при одновременном применении мелоксикама и пеметрекседа у пациентов с
клиренсом от 45 до 79 мл/мин прием мелоксикама следует
прекратить за пять дней до начала приема пеметрекседа и возможно возобновить
через 2 дня после окончания приема. Если существует необходимость в
совместном применении мелоксикама и пеметрекседа, то такие пациенты должны
находиться под тщательным контролем, особенно в отношении миелосупрессии и
возникновения нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. У
пациентов с клиренсом креатинина менее 45 мл/мин прием мелоксикама
совместно с пеметрекседом не рекомендуется.
НПВП,
оказывая действие на почечные простагландины, могут усиливать нефротоксичность
циклоспорина.
При
применении совместно с мелоксикамом лекарственных препаратов, которые обладают
известной способностью ингибировать CYP2C9 и/или CYP3A4 (или метаболизируются
при участии этих ферментов), таких как производные сульфонилмочевины или
пробенецид, следует принимать во внимание возможность фармакокинетического
взаимодействия. При применении совместно с пероральными гипогликемическими
препаратами (например, производными сульфонилмочевины, натеглинидом) возможны
взаимодействия, опосредованные CYP2C9, которые могут привести к увеличению
концентрации как этих лекарственных средств, так и мелоксикама в крови.
Пациенты, одновременно принимающие мелоксикам с препаратами сульфонилмочевины
или натеглинида, должны тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови
из-за возможности развития гипогликемии.
При
одновременном применении антацидов, циметидина, дигоксина и фуросемида,
значимых фармакокинетических взаимодействий выявлено не было.
Данных
о случаях, связанных с передозировкой препарата накоплено недостаточно.
Симптомы
Вероятно,
будут присутствовать симптомы, свойственные передозировке НПВП, в тяжелых
случаях: сонливость, нарушение сознания, тошнота, рвота, боли в эпигастрии,
желудочно-кишечное кровотечение, острая почечная недостаточность, изменения
артериального давления, остановка дыхания, асистолия.
Лечение
Антидот
не известен. В случае передозировки препарата следует применять симптоматическую
терапию. Известно, что колестирамин ускоряет выведение мелоксикама.
Пациенты
с заболеваниями желудочно-кишечного тракта, должны регулярно наблюдаться. При
возникновении язвенного поражения желудочно-кишечного тракта или желудочно-кишечного
кровотечения препарат Артрозан® необходимо отменить. Язвы
желудочно-кишечного тракта, перфорация или кровотечения могут возникнуть в ходе
применения НПВП в любое время, как при наличии настораживающих симптомов или
сведений о серьезных желудочно-кишечных осложнениях в анамнезе, так и при их
отсутствии. Последствия данных осложнений в целом более серьезны у лиц пожилого
возраста. При применении препарата Артрозан® могут развиваться такие
серьезные реакции со стороны кожи, как эксфолиативный дерматит, синдром
Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.
Поэтому
следует уделять особое внимание пациентам, сообщающим о развитии нежелательных
явлений со стороны кожи и слизистых оболочек, а также реакций повышенной
чувствительности к препарату, особенно, если подобные реакции наблюдались в
течение предыдущих курсов лечения. Развитие подобных реакций наблюдается, как
правило, в течение первого месяца лечения. В случае появления первых признаков
кожной сыпи, изменений слизистых оболочек или других признаков
гиперчувствительности должен рассматриваться вопрос о прекращении применения
препарата Артрозан®. Описаны случаи при приеме НПВП повышения риска
развития серьезных сердечно-сосудистых тромбозов, инфаркта миокарда, приступа
стенокардии, возможно со смертельным исходом. Такой риск повышается при
длительном применении препарата, а также у пациентов с вышеуказанными
заболеваниями в анамнезе и предрасположенных к таким заболеваниям. НПВП
ингибируют в почках синтез простагландинов, которые участвуют в поддержании
почечной перфузии. Применение НПВП у пациентов со сниженным почечным кровотоком
или уменьшенным объемом циркулирующей крови может привести к декомпенсации
скрыто протекающей почечной недостаточности. После отмены НПВП функция почек обычно
восстанавливается до исходного уровня. В наибольшей степени риску развития этой
реакции подвержены пожилые пациенты, пациенты, у которых отмечается
дегидратация, хроническая сердечная недостаточность, цирроз печени,
нефротический синдром или острые нарушения функции почек, пациенты,
одновременно принимающие диуретические средства, ингибиторы АПФ, антагонисты
ангиотензин‑II рецепторов, а также пациенты, перенесшие серьезные
хирургические вмешательства, которые ведут к гиповолемии. У таких пациентов в
начале терапии следует тщательно контролировать диурез и функцию почек.
Применение НПВП совместно с диуретиками может приводить к задержке натрия,
калия и воды, а также к снижению натрийуретического действия мочегонных
средств. В результате этого у предрасположенных пациентов возможно усиление
признаков сердечной недостаточности или артериальной гипертензии. Поэтому
необходим тщательный контроль состояния таких пациентов, а также у них должна
поддерживаться адекватная гидратация. До начала лечения необходимо исследование
функции почек. В случае проведения комбинированной терапии следует также
контролировать функцию почек. При применении препарата Артрозан®
(так же, как и большинства других НПВП) возможно эпизодическое повышение
активности трансаминаз в сыворотке крови или других показателей функции печени.
В большинстве случаев это повышение было небольшим и преходящим. Если
выявленные изменения существенны или не уменьшаются со временем, препарат
Артрозан® следует отменить, и проводить наблюдение за выявленными
лабораторными изменениями. Ослабленные или истощенные пациенты могут хуже
переносить нежелательные явления, в связи с чем, такие пациенты должны
тщательно наблюдаться. Подобно другим НПВП, препарат Артрозан® может
маскировать симптомы основного инфекционного заболевания. Как препарат,
ингибирующий синтез циклооксигеназы/простагландина, препарат Артрозан®
может оказывать влияние на фертильность, и поэтому не рекомендуется женщинам,
имеющим трудности с зачатием. В связи с этим у женщин, проходящих обследование
по этому поводу, рекомендуется отмена приема препарата Артрозан®.
Влияние на способность управлять
транспортными средствами, механизмами
Специальных
клинических исследований влияния препарата на способность управлять
транспортными средствами и механизмами не проводилось. Однако, следует
принимать во внимание возможность развития головокружения и сонливости,
нарушения зрения и других нарушений со стороны нервной системы. Во время
лечения пациентам необходимо соблюдать осторожность при управлении
транспортными средствами и занятием другими видами деятельности, требующими
повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
