8 (8482) 60 03 03 8 (8482) 30 48 40

ЛЕЙКЕРАН 2МГ №25 ТБ П/О

Нет в наличии

Производитель:

Экселла ГмБХ (Германия)

Форма выпуска:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 2 мг.

Фармакологическая группа:

Противоопухолевое средство, алкилирующее соединение (Алкилирующие средства)

Действующее вещество:

Хлорамбуцил*(Chlorambucilum)

Фармакологическое действие:

противоопухолевое, алкилирующее

Условия хранения:

При температуре не выше 8 °C

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности:

3 года

Хранить в недоступном для детей месте.

Условия отпуска из аптек:

Без рецепта

Показания
Способ применения и дозы
Состав
Противопоказания
Описание

лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина);

злокачественные лимфомы (в т.ч. лимфосаркома);

хронический лимфолейкоз;

макроглобулинемия Вальденстрема.

Внутрь, ежедневно на голодный желудок (за 1 ч до еды или через 3 ч после еды).

Следует обращаться к специальной литературе для получения полной информации при выборе режима дозирования препарата.

Лейкеран^® является активным цитотоксическим препаратом, который должен применяться только под контролем врачей, имеющих опыт в назначении подобных препаратов.

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина)

Взрослые. В виде монотерапии для паллиативного лечения распространенной формы заболевания препарат Лейкеран^® применяют обычно в дозе 0,2 мг/кг/сут в течение 4–8 нед.

Лейкеран^® обычно является одним из компонентов комбинированной терапии, в связи с чем могут использоваться разные режимы.

Хлорамбуцил используется в качестве альтернативы азотистому иприту с меньшей токсичностью, но сходными результатами терапии.

Дети. Лейкеран^® может применяться для лечения болезни Ходжкина у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.

Неходжкинские лимфомы

Взрослые. В виде монотерапии препарат Лейкеран^® обычно применяют первоначально в дозе 0,1–0,2 мг/кг/сут в течение 4–8 нед, затем проводят поддерживающую терапию или в меньшей суточной дозе, или прерывистыми курсами.

Хлорамбуцил применяется при лечении пациентов с прогрессирующей диффузной лимфоцитарной лимфомой, а также пациентов с рецидивом после лучевой терапии.

У пациентов с прогрессирующей неходжкинской лимфоцитарной лимфомой не наблюдается существенной разницы в общей частоте ответа на терапию хлорамбуцилом при применении в качестве монотерапии и в комбинации с химиотерапией.

Дети. Лейкеран^® может применяться для лечения неходжкинской лимфомы у детей. Режим дозирования такой же, как и у взрослых пациентов.

Хронический лимфолейкоз

Взрослые. Лечение хлорамбуцилом обычно начинают после того, как у пациента появились симптомы заболевания, или при наличии признаков нарушения функции костного мозга (но не поражения костного мозга), определенных по картине периферической крови.

Начальная доза препарата Лейкеран^® составляет 0,15 мг/кг/сут до тех пор, пока общее число лейкоцитов крови не снизится до 10000/мкл. Через 4 нед после окончания 1-го курса терапии лечение можно возобновить в поддерживающей дозе 0,1 мг/кг/сут.

У некоторых пациентов, обычно после примерно 2 лет лечения, количество лейкоцитов в крови снижается до нормального уровня, размеры селезенки и лимфатических узлов нормализуются, и процентная доля лимфоцитов в костном мозге снижается до значения менее 20%.

Пациентам с признаками недостаточности костного мозга сначала назначают лечение преднизолоном и после появления признаков регенерации костного мозга начинают лечение хлорамбуцилом. При сравнении интермиттирующей высокодозной терапии с ежедневным приемом хлорамбуцила не наблюдалось значительной разницы в терапевтическом ответе или частоте побочных эффектов между двумя группами лечения.

Макроглобулинемия Вальденстрема

Взрослые. Хлорамбуцил является одним из вариантов лечения при этом заболевании.

Начальная доза составляет 6–12 мг/сут ежедневно до возникновения лейкопении, в дальнейшем рекомендуется проводить поддерживающую терапию в дозе 2–8 мг/сут ежедневно в течение неопределенного срока.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. При нарушении функции печени необходимо тщательно наблюдать за развитием у пациентов токсических эффектов. Так как хлорамбуцил метаболизируется в основном в печени, при тяжелых нарушениях функции печени требуется снижение дозы препарата Лейкеран^®. Однако нет достаточных данных о применении препарата у данной группы пациентов, позволяющих предположить конкретные рекомендации по коррекции дозы.

Пожилой возраст. Никаких целевых исследований относительно применения препарата пожилыми пациентами не проводилось. Тем не менее рекомендован мониторинг функции почек и печени на фоне применения хлорамбуцила. Следует проявлять осторожность в случае нарушения их функции. Несмотря на то что в клиническом опыте не было выявлено разницы в ответе на терапию в зависимости от возраста, следует осторожно титровать дозу препарата у пожилых пациентов. Как правило, лечение начинают с минимальной эффективной дозы.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой	1 табл.
действующее вещество:
хлорамбуцил	2,10 мг
вспомогательные вещества: лактоза безводная — 67,65 мг; МКЦ PH-102 — 29,00 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,25 мг; стеариновая кислота — 1,00 мг; Опадрай^® коричневый 05B26836 (гипромеллоза, титана диоксид, макрогол/ПЭГ 400, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид красный) — 3,00 мг

гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных веществ;

беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью (необходимо сопоставить риск и пользу): угнетение функции костного мозга (выраженные лейкопения, тромбоцитопения и анемия); ветряная оспа (в настоящее время или недавно перенесенная); опоясывающий герпес; острые инфекционные заболевания вирусной, грибковой и бактериальной природы; инфильтрация костного мозга опухолевыми клетками; подагра (в анамнезе); нефроуролитиаз уратный; травма головы (в анамнезе); эпилепсия (в анамнезе); тяжелые заболевания печени и почек.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: коричневые, круглые, двояковыпуклые, с гравировкой «GX EG3» на одной стороне и «L» на другой стороне.

Фармакодинамика

Хлорамбуцил относится к ароматическим производным азотистого иприта и действует как бифункциональный алкилирующий агент. Помимо влияния на репликацию ДНК, хлорамбуцил вызывает апоптоз клеток путем накопления цитозольного белка р53 с последующей активацией промотора апоптоза (Bax).

Цитостатическое действие хлорамбуцила обусловлено как самим хлорамбуцилом, так и его основным метаболитом — ипритом фенилуксусной кислоты (ИФК).

Механизм развития устойчивости

Показано, что устойчивость к азотистым ипритам формируется вследствие нарушений переноса этих веществ и их производных с помощью различных белков, обусловливающих множественную резистентность, нарушений кинетики образования поперечных связей ДНК, вызываемых этими веществами, изменений в процессе апоптоза и нарушений процессов репарации ДНК. Хлорамбуцил не является субстратом белка множественной резистентности 1 (БМР1 или АВСС1), но его конъюгаты с глутатионом являются субстратами белков БМР1(АВСС1) и БМР2(АВСС2).

Фармакокинетика

Всасывание. Хлорамбуцил хорошо всасывается из ЖКТ посредством пассивной диффузии и в течение 15–30 мин после приема пищи достигает системного кровотока. Биодоступность хлорамбуцила после однократного приема 10–200 мг внутрь составляет примерно от 70 до 100%. Плазменные C_max (492±160) нг/мл) достигаются через 0,25–2 ч после приема.

Индивидуальный разброс фармакокинетических показателей хлорамбуцила в плазме после приема препарата внутрь в дозах от 15 до 70 мг оказался относительно небольшим (двукратный разброс значений у отдельных пациентов и 2–4-кратный разброс показателя AUC между пациентами), что согласуется с быстрым и прогнозируемым процессом всасывания хлорамбуцила.

Всасывание хлорамбуцила снижается при приеме его после еды. Прием пищи повышает среднее T_max более чем на 100%, снижает C_max в плазме на >50% и уменьшает среднюю AUC _(0-∞)примерно на 27%.

Распределение. V_d хлорамбуцила составляет около 0,14–0,24 л/кг. Хлорамбуцил ковалентно связывается с белками плазмы, в основном с альбумином (98%), а также ковалентно связывается с эритроцитами.

Метаболизм. Хлорамбуцил активно метаболизируется в печени путем монодихлорэтилирования и β-окисления с образованием ИФК в качестве основного метаболита, обладающего алкилирующей активностью. Хлорамбуцил и ИФК in vivo разрушаются с образованием моно- и дигидроксипроизводных. Кроме того, хлорамбуцил реагирует с глутатионом, в результате чего образуются моно- и диглутатионовые конъюгаты хлорамбуцила.

После назначения внутрь хлорамбуцила в дозе примерно 0,2 мг/кг в плазме некоторых пациентов ИФК обнаруживался уже через 15 мин, а C_max в плазме, скорректированная по средней дозе, составила (306±73) нг/мл и определялась в течение от 1 до 3 ч.

Выведение. T_1/2 в терминальной фазе составил 1,3–1,5 ч для хлорамбуцила и примерно 1,8 ч для ИФК. Степень почечной экскреции хлорамбуцила и ИФК очень низкая; в течение 24 ч выводится почками менее 1% введенной дозы каждого из веществ, а остальная часть дозы выводится в основном в форме моно- и дигидроксипроизводных.

Побочные действия

Определение частоты: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000) и частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Система организма	Частота	Нежелательные побочные реакции
Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)	Часто	Острые вторичные злокачественные заболевания системы крови (особенно лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень часто	Лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, панцитопения и подавление функции костного мозга¹
	Часто	Анемия
	Очень редко	Необратимая недостаточность костного мозга
Со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности, такие как крапивница и ангионевротический отек после 1-го или последующих приемов (см. Со стороны кожи и подкожной клетчатки)
Со стороны нервной системы	Часто	Судороги у детей с нефротическим синдромом
	Редко	Парциальные и/или генерализованные судороги² у детей и взрослых, получающих терапевтические суточные дозы или режимы высокодозной пульс-терапии хлорамбуцилом
	Очень редко	Двигательные расстройства, включая тремор, мышечные подергивания и миоклонус при отсутствии судорог; периферическая нейропатия
Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения	Очень редко	Интерстициальный фиброз легких³, интерстициальная пневмония
Со стороны ЖКТ	Часто	Желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, диарея и язвенный стоматит
Со стороны печени и желчевыводящих путей (гепатобилиарной системы)	Редко	Гепатотоксичность, желтуха
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Нечасто	Сыпь
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Редко	Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз⁴ (см. Со стороны иммунной системы)
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Очень редко	Асептический цистит
Со стороны половых органов и молочной железы	Частота неизвестна	Аменорея, азооспермия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Редко	Лихорадка

¹Несмотря на то что подавление функции костного мозга возникает часто, эти изменения, как правило, обратимы, если хлорамбуцил достаточно быстро отменен.

²Пациенты с эпилепсией в анамнезе могут быть особенно подвержены такого рода осложнениям.

³Сообщалось о возникновении нескольких случаев интерстициального фиброза легких у пациентов с хроническим лимфолейкозом на фоне длительной терапии хлорамбуцилом. Фиброз легких может быть обратимым при быстрой отмене хлорамбуцила.

⁴Сообщалось о прогрессировании кожной сыпи до серьезных осложнений, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Взаимодействие

Не рекомендуется прием препарата в период вакцинации живыми вакцинами (см. «Особые указания»).

Аналоги пуриновых нуклеозидов (флударабин, пентостатин, кладрибин) повышали цитостатичность хлорамбуцила в исследованиях ex vivo, однако клиническое значение этих данных не определено.

Передозировка

Симптомы: обратимая панцитопения, повышенная возбудимость, атаксия, повторные эпилептоидные припадки типа grand mal.

Лечение: немедленное промывание желудка, мониторинг и поддержание жизненно важных функций организма, тщательный контроль анализов крови и общие поддерживающие мероприятия, в т.ч. переливание крови или ее компонентов по показаниям. Диализ неэффективен. Специфический антидот неизвестен.

Особые указания

Вакцинация с использованием живой вакцины может вызвать инфекцию у пациента с ослабленным иммунитетом. Поэтому вакцинация с использованием живых вакцин не рекомендуется.

Пациентам, которым возможно предстоит аутотрансплантация стволовых клеток, не следует назначать длительное лечение хлорамбуцилом.

Безопасное обращение с таблетками хлорамбуцила. При использовании препарата Лейкеран^® следует выполнять рекомендации по применению цитотоксических препаратов. При неповрежденной наружной оболочке соприкосновение таблеток препарата Лейкеран^® с кожей безвредно. Деление таблеток запрещено.

Наблюдение. Поскольку Лейкеран^® может вызывать необратимое угнетение функции костного мозга, во время лечения необходимо систематически проводить общий анализ крови с подсчетом форменных элементов периферической крови.

При применении в терапевтических дозах Лейкеран^® угнетает выработку лимфоцитов и в меньшей степени влияет на количество нейтрофилов и тромбоцитов, а также на уровень Hb.

Нет необходимости прекращать прием препарата Лейкеран^® при первых признаках снижения количества нейтрофилов, однако следует помнить, что снижение количества нейтрофилов может продолжаться в течение 10 и более дней после приема последней дозы.

Лейкеран^® не следует назначать пациентам, недавно подвергшимся лучевой терапии или получавшим лечение цитостатическими препаратами.

При лимфоцитарной инфильтрации костного мозга или в случае гипоплазии костного мозга суточная доза препарата Лейкеран^® не должна превышать 0,1 мг/кг.

Дети с нефротическим синдромом, пациенты, получающие высокодозную пульс-терапию препаратом Лейкеран^®, а также пациенты с судорожными припадками в анамнезе должны находиться под тщательным наблюдением врача в течение курса лечения препаратом Лейкеран^®, поскольку у них может быть повышен риск развития судорог.

Мутагенность и канцерогенность. Было показано, что хлорамбуцил может вызывать хроматидные или хромосомные повреждения у человека.

Сообщалось о возникновении острых вторичных гемобластозов (включая лейкоз и миелодиспластический синдром), особенно после длительного лечения (см. «Побочные действия»).

При сравнении больных раком яичников, получавших и не получавших алкилирующие цитостатические препараты, было показано, что применение алкилирующих цитостатических препаратов, в т.ч. хлорамбуцила, значительно увеличивало частоту возникновения острого лейкоза.

Сообщалось о небольшом количестве случаев острого миелобластного лейкоза у пациентов, получавших хлорамбуцил в качестве длительной адъювантной терапии рака молочной железы.

При рассмотрении вопроса об использовании хлорамбуцила необходимо оценивать соотношение риска развития лейкоза к потенциальной терапевтической пользе.

Пациентам детородного возраста следует использовать надежные методы контрацепции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Нет данных о влиянии препарата Лейкеран^® на способность управлять транспортными средствами и механизмами.