РЕАГИЛА 6 МГ №28 КАПС.

-        Лечение шизофрении у взрослых пациентов;

-        лечение маниакальных или смешанных эпизодов при биполярном расстройстве I типа у взрослых пациентов;

-        лечение депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) у взрослых пациентов.

Способ применения

Препарат Реагила^® принимается внутрь один раз в сутки в одно и то же время вне зависимости от приема пищи.

Дозы

Шизофрения

Рекомендуемая начальная доза карипразина составляет 1,5 мг один раз в сутки. В дальнейшем дозу медленно повышать с шагом 1,5 мг/сут до максимальной дозы 6 мг/сут. Минимальную эффективную дозу определяет лечащий врач на основании клинической оценки. В связи с длительным периодом полувыведения карипразина и его активных метаболитов, изменения дозы оказывают небольшое влияние на концентрацию препарата в плазме крови в течение нескольких недель. Необходимо наблюдать за нежелательными реакциями и ответом пациентов на терапию в течение нескольких недель после начала приема карипразина и после каждого изменения дозы (см. раздел «Фармакокинетика»).

Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Рекомендуемый диапазон доз составляет от 3 мг до 6 мг один раз в сутки. Начальная доза карипразина составляет 1,5 мг и может быть увеличена до 3 мг на второй день. В зависимости от клинического ответа и переносимости дальнейшее повышение дозы может быть выполнено с шагом 1,5 мг или 3 мг. Максимальная рекомендуемая доза составляет 6 мг/сут. В краткосрочных контролируемых исследованиях дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают прироста эффективности, достаточного для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

Депрессивные эпизоды биполярного расстройства I типа (биполярная депрессия)

Начальная доза карипразина составляет 1,5 мг один раз в сутки. В зависимости от клинической реакции и переносимости доза может быть увеличена до 3 мг один раз в сутки на пятнадцатый день. Максимальная рекомендуемая доза составляет 3 мг один раз в сутки.

Переход с других антипсихотических препаратов на карипразин

При переходе с лечения другими антипсихотическими препаратами на лечение карипразином следует рассмотреть возможность постепенного перекрестного титрования с постепенным снижением дозы предыдущего препарата при одновременном начале приема карипразина.

Переход с карипразина на другие антипсихотические препараты

При переходе с лечения карипразином на лечение другими антипсихотическими препаратами постепенного перекрестного титрования не требуется, необходимо начать прием нового антипсихотического препарата в минимальной дозе после отмены карипразина. Следует учитывать, что концентрация карипразина и его активных метаболитов в плазме крови снизится на 50% приблизительно через 1 неделю (см. раздел «Фармакокинетика»).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст

Данных о применении карипразина у пациентов в возрасте 65 лет и старше недостаточно, чтобы выявить различия в ответе на лечение по сравнению с более молодыми пациентами (см. раздел «Фармакокинетика»). Выбор дозы у пожилых пациентов должен проводиться с большей осторожностью.

Нарушение функции почек

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) ≥30 мл/мин и <89 мл/мин) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не оценивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение карипразина не рекомендовано у пациентов с тяжелым нарушением функции почек.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени (5–9 баллов по Чайлд‑Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Безопасность и эффективность карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (10–15 баллов по Чайлд‑Пью) не оценивалась (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не рекомендовано.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения карипразина у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

На 1 капсулу:

Капсулы 1,5 мг

Действующее вещество:

Карипразина гидрохлорид 1,635 мг (эквивалентно карипразину 1,5 мг);

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид E171; корпус: желатин, титана диоксид E171);

Состав чернил черного цвета для печати:

Краситель железа оксид черный E172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Капсулы 3 мг

Действующее вещество:

Карипразина гидрохлорид 3,27 мг (эквивалентно карипразину 3 мг);

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид E171, краситель железа оксид желтый E172, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129; корпус: желатин, титана диоксид E171);

Состав чернил черного цвета для печати:

Краситель железа оксид черный E172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

Капсулы 4,5 мг

Действующее вещество:

Карипразина гидрохлорид 4,905 мг (эквивалентно карипразину 4,5 мг);

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 4 (крышечка: желатин, титана диоксид E171, краситель железа оксид желтый E172, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129; корпус: желатин, титана диоксид E171, краситель железа оксид желтый E172, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129);

Состав чернил белого цвета для печати:

Глазурь фармацевтическая [шеллака раствор в этаноле], титана диоксид E171, изопропанол, аммиак водный, бутанол, пропиленгликоль, симетикон.

Капсулы 6 мг

Действующее вещество:

Карипразина гидрохлорид 6,54 мг (эквивалентно карипразину 6 мг);

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный прежелатинизированный, магния стеарат, твердая желатиновая капсула, размер № 3 (крышечка: желатин, титана диоксид E171, краситель бриллиантовый голубой E133, краситель красный очаровательный E129; корпус: желатин, титана диоксид E171);

Состав чернил черного цвета для печати:

Краситель железа оксид черный E172, шеллак, этанол, вода, пропиленгликоль, изопропанол, бутанол, аммиак водный, калия гидроксид.

-        Гиперчувствительность к действующему веществу или какому-либо вспомогательному компоненту препарата (см. раздел «Состав»);

-        одновременный прием мощных или умеренных ингибиторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-        одновременный прием мощных или умеренных индукторов изофермента CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»);

-        лица пожилого возраста с деменцией.

Применение карипразина у пациентов пожилого возраста с деменцией не изучалось. Карипразин противопоказан таким пациентам ввиду повышенного риска общей смертности.

С осторожностью

Препарат Реагила^® следует применять с осторожностью: у пациентов с высоким риском совершения суицида, с акатизией, неусидчивостью, повышенным риском поздней дискинезии, болезнью Паркинсона, нейролептическим злокачественным синдромом в анамнезе, судорогами в анамнезе или состояниями, снижающими порог судорожной готовности, катарактой, у пациентов с факторами риска развития инсульта, сахарного диабета, факторами риска развития гипергликемии, риском ожирения; склонностью к артериальной гипотензии (например, при дегидратации, гиповолемии, при лечении гипотензивными препаратами), сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, риском венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел «Особые указания»).

Женщины детородного возраста должны применять высокоэффективные меры контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, 10 недель после его отмены.

Если у Вас имеется одно из перечисленных заболеваний, перед приемом препарата обязательно проконсультируйтесь с врачом.

Капсулы 1,5 мг

Твердые желатиновые капсулы, размер № 4.

Крышечка капсулы — белая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 1.5» черным цветом.

Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.

Капсулы 3 мг

Твердые желатиновые капсулы, размер № 4.

Крышечка капсулы — сине-зеленая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 3» черным цветом.

Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.

Капсулы 4,5 мг

Твердые желатиновые капсулы, размер № 4.

Крышечка капсулы — сине-зеленая непрозрачная, корпус капсулы — сине-зеленый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 4.5» белым цветом.

Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.

Капсулы 6 мг

Твердые желатиновые капсулы, размер № 3.

Крышечка капсулы — фиолетовая непрозрачная, корпус капсулы — белый непрозрачный. На корпус капсулы нанесена надпись «GR 6» черным цветом.

Содержимое капсул — порошок белого или желтовато-белого цвета.

Карипразин имеет два фармакологически активных метаболита, дезметилкарипразин (DCAR) и дидезметилкарипразин (DDCAR), обладающих сходной с карипразином активностью. Общая экспозиция (сумма карипразина и метаболитов DCAR и DDCAR) достигает 50% от экспозиции в равновесном состоянии приблизительно через 1 неделю ежедневного применения, а 90% от экспозиции в равновесном состоянии достигаются через 3 недели. В равновесном состоянии экспозиция дидезметилкарипразина приблизительно в 2–3 раза превышает экспозицию карипразина, а экспозиция дезметилкарипразина составляет приблизительно 30% экспозиции карипразина.

Всасывание

Абсолютная биодоступность карипразина неизвестна. При приеме внутрь карипразин хорошо всасывается. При многократном приеме препарата максимальная концентрация (C_max) в плазме крови карипразина и основных активных метаболитов наблюдается приблизительно через 3–8 часов.

Однократный прием карипразина в дозе 1,5 мг вместе с жирной пищей (900–1000 калорий) не оказывал значимого влияния на значения C_max или AUC (площадь под кривой «концентрация–время») карипразина (AUC_0–∞ увеличивалась на 12%, C_max снижалась на <5% после приема пищи по сравнению с приемом натощак). Влияние пищи на экспозицию DCAR и DDCAR также было минимальным.

Карипразин может применяться вне зависимости от приема пищи.

Распределение

На основании популяционного фармакокинетического анализа кажущийся объем распределения (V/F) карипразина составил 916 л, DCAR — 475 л, DDCAR — 1568 л, что указывает на широкое распределение карипразина и его основных активных метаболитов. Карипразин (CAR) и его основные активные метаболиты в высокой степени связываются с белками плазмы крови (96–97% для CAR, 94–97% для DCAR, 92–97% для DDCAR).

Метаболизм

Метаболизм карипразина осуществляется путем деметилирования (DCAR и DDCAR), гидроксилирования (гидроксикарипразин, HCAR) и сочетания деметилирования и гидроксилирования (гидроксидезметилкарипразин, HDCAR, и гидроксидидезметилкарипразин, HDDCAR). Метаболиты HCAR, HDCAR и HDDCAR впоследствии трансформируются в соответствующие конъюгаты с сульфатом и глюкуронидом. Еще один метаболит, дездихлорофенилпиперазинкарипразиновая кислота (DDCPPCAR), образуется путем деалкилирования и последующего окисления карипразина. Карипразин метаболизируется изоферментом CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 до метаболитов DCAR и HCAR. DCAR далее трансформируется с помощью изофермента CYP3A4 и, в меньшей степени, CYP2D6 в DDCAR и HDCAR. DDCAR в дальнейшем метаболизируется изоферментом CYP3A4 до HDDCAR.

Карипразин и его основные активные метаболиты не являются субстратами Р‑гликопротеина (P‑gp), транспортных полипептидов органических анионов 1B1 и 1B3 (OATP1B1 и OATP1B3) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Это значит, что взаимодействие карипразина с ингибиторами P‑gp, OATP1B1, OATP1B3 и BCRP маловероятно.

Выведение

Карипразин и его основные активные метаболиты выводятся преимущественно посредством печеночного метаболизма. После приема 12,5 мг/сут карипразина 20,8% дозы выводилось почками в виде карипразина и его метаболитов.

В неизмененном виде 1,2% дозы карипразина выводится почками, 3,7% — через кишечник. Средний конечный период полувыведения (от 1 до 3 суток для карипразина и дезметилкарипразина и от 13 до 19 суток для дидезметилкарипразина) не определял время достижения равновесного состояния или снижение концентрации в плазме крови после прекращения лечения. При лечении пациентов карипразином эффективный период полувыведения имеет большее значение, чем конечный период полувыведения. Эффективный период полувыведения составляет приблизительно 2 суток для карипразина и дезметилкарипразина, 8 суток — для дидезметилкарипразина или приблизительно 1 неделю для общего карипразина. Общая концентрация карипразина в плазме крови постепенно снижается после прекращения или перерыва в приеме препарата. Концентрация общего карипразина в плазме крови снижается на 50% приблизительно через 1 неделю и более чем на 90% приблизительно через 3 недели.

Линейность

При многократном приеме экспозиция карипразина и его двух основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, в плазме крови увеличивается пропорционально в диапазоне терапевтических доз от 1,5 до 6 мг.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Было выполнено популяционное фармакокинетическое моделирование с использованием данных, полученных у пациентов, участвовавших в программе клинических исследований карипразина, имеющих различия функции почек, включая нормальную функцию почек (клиренс креатинина (КК) ≥90 мл/мин), а также легкую (КК от 60 до 89 мл/мин) и умеренную (КК от 30 до 59 мл/мин) почечную недостаточность. Не было выявлено значимой связи между клиренсом карипразина из плазмы крови и клиренсом креатинина. Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК <30 мл/мин) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Было проведено исследование, состоявшее из 2 частей, (однократный прием карипразина в дозе 1 мг [часть А] и ежедневный прием карипразина в дозе 0,5 мг в течение 14 дней [часть В]) с участием пациентов с различными нарушениями функции печени (классы A и B по Чайлд‑Пью). По сравнению со здоровыми лицами, у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени было выявлено увеличение экспозиции (C_max и AUC) карипразина примерно на 25%. Также была выявлена приблизительно на 45% более низкая экспозиция основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, при применении карипразина в дозе 1 мг или 0,5 мг в сутки в течение 14 дней.

При многократном приеме карипразина общая экспозиция активных веществ (CAR + DCAR + DDCAR) (AUC и C_max) у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (ПН) снизилась на 21–22% и 13–15% соответственно. При этом по сравнению со здоровыми лицами, если учитывать концентрации несвязанных веществ у пациентов с ПН легкой и средней степени тяжести, общая экспозиция снизилась на 12–13% и увеличилась на 20–25% соответственно.

Применение карипразина у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по Чайлд‑Пью) не изучалось (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Возраст, пол и раса

В популяционном фармакокинетическом анализе клинически значимых различий фармакокинетических показателей (AUC и C_max суммы карипразина и его основных активных метаболитов) в зависимости от возраста, пола и расы не выявлено. В данный анализ было включено 2844 пациента различных рас, из них 536 пациентов в возрасте от 50 до 65 лет. Из 2844 пациентов 933 были женщины. Данных по применению карипразина у пациентов старше 65 лет недостаточно.

Курение

Карипразин не является субстратом изофермента CYP1A2, поэтому влияния курения на фармакокинетику карипразина не ожидается.

Способность карипразина оказывать влияние на другие лекарственные средства

Карипразин и его основные активные метаболиты не индуцировали изоферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 и не ингибировали изоферменты CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP219, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 in vitro. Карипразин и его основные активные метаболиты не являются ингибиторами переносчиков OATP1B1, OATP1B3, BCRP, белка‑переносчика органических катионов‑2 (OCT2) и переносчиков органических анионов 1 и 3 (OAT1 и OAT3) in vitro. Метаболиты DCAR и DDCAR не являются ингибиторами переносчика P‑gp, тогда как карипразин ингибирует P‑gp в кишечнике (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Механизм действия

Механизм действия карипразина полностью не известен. Тем не менее, предполагается, что терапевтический эффект карипразина обеспечивается комбинацией частичного агонизма по отношению к D₃‑, D₂‑дофаминовым рецепторам (величина K_i 0,085–0,3 нмоль/л в сравнении с 0,49–0,71 нмоль/л соответственно) и 5‑HT_1A‑серотониновым рецепторам (величина K_i 1,4–2,6 нмоль/л) и антагонизма по отношению к 5‑HT_2B‑ и 5‑HT_2A‑серотониновым рецепторам и H₁‑гистаминовым рецепторам (значения K_i 0,58–1,1 нмоль/л, 18,8 нмоль/л и 23,3 нмоль/л соответственно). Карипразин обладает низкой аффинностью к 5‑HT_2C‑серотониновым и альфа₁‑адренорецепторам (значения K_i 134 нмоль/л и 155 нмоль/л соответственно). Карипразин не обладает значимой аффинностью к мускариновым холинергическим рецепторам (ИК₅₀ >1000 нмоль/л). Два основных активных метаболита, дезметилкарипразин и дидезметилкарипразин, обладают сходным с карипразином профилем связывания с рецепторами и профилем функциональной активности in vitro, как и исходное лекарственное вещество.

Фармакодинамические эффекты

Доклинические исследования in vivo показали, что карипразин в фармакологически эффективных дозах связывается с D₃‑рецепторами в такой же степени, как и с D₂‑рецепторами. Наблюдалось дозозависимое связывание карипразина с D₃‑ и D₂‑дофаминовыми рецепторами головного мозга (преимущественно в зонах с преобладанием D₃‑рецепторов).

Влияние карипразина на интервал QT изучалось у пациентов с шизофренией или шизоаффективным расстройством. Были получены данные холтеровского мониторирования ЭКГ в течение 12 часов у 129 пациентов до назначения препарата и по достижении равновесного состояния. Удлинения интервала QT при применении карипразина в дозах, превышающих терапевтические (9 мг/сут или 18 мг/сут), не наблюдалось. У пациентов, получавших карипразин в рамках исследования, не было зарегистрировано ни удлинения интервала QTc на ≥60 мс от исходного показателя, ни удлинения QTc >500 мс в ходе исследования.

Клиническая эффективность

Шизофрения

-        Эффективность при краткосрочном применении

Эффективность карипразина при острой шизофрении изучалась в трех 6‑недельных многоцентровых, международных, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях с участием 1754 пациентов в возрасте от 18 до 60 лет. Первичной конечной точкой во всех исследованиях острой шизофрении было изменение исходной общей оценки по шкале позитивных и негативных синдромов (PANSS) через 6 недель, вторичной конечной точкой — изменение исходной оценки по шкале общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI‑S) через 6 недель. В международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 1,5 мг, 3,0 мг и 4,5 мг и рисперидона 4,0 мг для чувствительности анализа было продемонстрировано статистически достоверное улучшение первичной и вторичной конечных точек для всех доз карипразина и активного контроля по сравнению с плацебо. В другом международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных доз карипразина 3,0 мг и 6,0 мг и арипипразола 10 мг для чувствительности анализа обе дозы карипразина и активный контроль привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо. В третьем международном плацебо-контролируемом исследовании с применением фиксированных/гибких доз карипразина 3,0–6,0 мг и 6,0–9,0 мг обе группы доз карипразина привели к статистически достоверному улучшению и первичной, и вторичной конечной точки по сравнению с плацебо.

Результаты изменения первичной конечной точки обобщены ниже в Таблице 1. Результаты изменения вторичной конечной точки (CGI) и дополнительных конечных точек подтвердили данные, полученные в отношении первичной конечной точки.

Таблица 1. Изменения исходной общей оценки по шкале PANSS через 6 недель в исследованиях обострений шизофрении — популяция ITT

ДИ: доверительный интервал.

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению.

МНК: метод наименьших квадратов.

PANSS: шкала позитивных и негативных синдромов.

СКО: среднеквадратичное отклонение.

СО: стандартная ошибка.

* По сравнению с плацебо.

-        Эффективность при длительном применении

Сохранение антипсихотического эффекта карипразина изучалось в долгосрочном клиническом исследовании с рандомизированным прекращением применения препарата. В общей сложности 751 пациент с симптомами обострения шизофрении принимал карипразин в дозе 3–9 мг/сут в течение 20 недель, при этом 337 пациентов получали карипразин в дозах от 3 до 6 мг/сут. После стабилизации состояния пациентов рандомизировали на прием карипразина в фиксированной дозе 3 или 6 мг (n = 51) или плацебо (n = 51) в двойном слепом режиме на срок до 72 недель. Первичной конечной точкой исследования было время, прошедшее до развития рецидива. К концу исследования симптомы шизофрении возобновились у 49,0% пациентов, принимавших плацебо, и у 21,6% пациентов, получавших карипразин. Таким образом, время до развития рецидива (92 дня в сравнении с 326 днями, на основании 25‑го перцентиля) в группе карипразина было достоверно длиннее, чем в группе плацебо (p = 0,009).

-        Эффективность у пациентов с шизофренией с преобладанием негативной симптоматики

Эффективность карипразина в лечении шизофрении с преобладанием негативной симптоматики изучалась в 26‑недельном многоцентровом, двойном слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Карипразин (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4,5 мг) оценивался в сравнении с рисперидоном (диапазон доз 3–6 мг, целевая доза 4 мг) у пациентов с шизофренией со стойкой негативной симптоматикой (n = 461). 86% пациентов были моложе 55 лет, 54% из них были мужского пола.

Стойкая негативная симптоматика определялась как симптоматика продолжительностью не менее 6 месяцев с высоким уровнем негативных симптомов и низким уровнем позитивных симптомов [оценка фактора негативных симптомов по шкале PANSS ≥24, оценка ≥4 минимум по 2 из 3 пунктов PANSS (N1: уплощенный аффект; N4: абулия; N6: бедность речи) и оценка фактора позитивных симптомов по шкале PANSS ≤19]. Пациентов с вторичной негативной симптоматикой, например, с симптомами умеренной или тяжелой депрессии и клинически выраженным паркинсонизмом (ЭПС), исключали из исследования. У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины первичной конечной точки эффективности — оценки фактора негативных симптомов по шкале PANSS (PANSS‑FSNS) (p <0,001). Тем не менее, начиная с недели 14, отмечались статистически достоверные различия (p = 0,002) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (Таблица 2). У пациентов и в группе карипразина, и в группе рисперидона отмечалось статистически достоверное улучшение исходной величины вторичной конечной точки эффективности — общей оценки по шкале личностного и социального функционирования (PSP) (p <0,001). Тем не менее, начиная с недели 10, наблюдались статистически достоверные различия (p <0,001) в пользу карипразина по сравнению с рисперидоном (Таблица 2).

Различия в оценках по шкалам общего клинического впечатления о тяжести заболевания (p = 0,005) и об улучшении (p <0,001), а также уровень улучшения по шкале PANSS‑FSNS (улучшение по PANSS‑FSNS ≥30% на неделе 26; p = 0,003) подтверждали результаты оценки первичной и вторичной конечных точек эффективности.

Таблица 2. Резюме результатов исследования RGH‑188‑005

CfB (change from baseline): изменение относительно исходной оценки.

Биполярное расстройство I типа

-        Маниакальные или смешанные эпизоды биполярного расстройства I типа

Эффективность карипразина при лечении эпизодов биполярной мании была установлена в трех 3‑недельных плацебо-контролируемых исследованиях, включавших 492, 235 и 310 пациентов соответственно (средний возраст 39 лет, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям биполярного расстройства I с маниакальными или смешанными эпизодами с или без психотических особенностей согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4‑е издание, пересмотренная версия (DSM‑IV‑TR). Во всех трех исследованиях карипразин превосходил плацебо.

В каждом исследовании для оценки психиатрических симптомов в качестве первичной и вторичной конечных точек эффективности использовали Шкалу Янга для оценки мании (YMRS) и Шкалу общего клинического впечатления о тяжести заболевания (CGI‑S) соответственно.

В каждом исследовании первичной конечной точкой было снижение общей оценки от исходного уровня по шкале YMRS в конце третьей недели. Изменение от исходного уровня для каждой группы пациентов, принимавших карипразин, сравнивали с группой плацебо.

В одном из трех плацебо-контролируемых исследований с участием двух групп пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 6 мг/сут или от 6 до 12 мг/сут), обе группы карипразина показали лучшую оценку по шкалам YMRS и CGI‑S, чем плацебо. В группе пациентов, принимавших карипразин в дозе от 6 до 12 мг/день, не отмечено никаких дополнительных преимуществ. В другом плацебо-контролируемом исследовании с участием группы пациентов, принимавших гибкие дозы карипразина (от 3 до 12 мг/сут), карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам YMRS и CGI‑S. В третьем 3‑недельном плацебо-контролируемом исследовании с гибкими дозами карипразина (от 3 до 12 мг/сут) карипразин превосходил плацебо при оценке по шкалам YMRS и CGI‑S.

Эффективность карипразина была установлена в диапазоне доз от 3 до 12 мг/сут. Дозы выше 6 мг не демонстрировали дополнительного преимущества по сравнению с более низкими дозами, также наблюдалось дозозависимое увеличение определенных нежелательных реакций. Поэтому максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут.

Таблица 3. Результаты первичного анализа исследований маниакальных или смешанных эпизодов биполярного расстройства I типа

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению.

СКО: среднеквадратичное отклонение.

СО: стандартная ошибка.

МНК: метод наименьших квадратов.

ДИ: доверительный интервал.

^a Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

^b Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 6 мг/сут. Дозы выше 6 мг/сут не обеспечивают повышенной эффективности, достаточной для того, чтобы перевесить дозозависимые нежелательные реакции.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

-        Депрессивные эпизоды при биполярном расстройстве I типа (биполярная депрессия)

Эффективность карипразина при лечении депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа (биполярной депрессии) была установлена в одном 8‑недельном и двух 6‑недельных плацебо-контролируемых исследованиях с применением фиксированных доз, включавших 571, 474 и 478 пациентов соответственно (средний возраст 41,6 года, диапазон от 18 до 65 лет), которые отвечали критериям депрессивных эпизодов при биполярном расстройстве I типа согласно Диагностическому и статистическому руководству по психическим расстройствам, 4‑е издание, пересмотренная версия (DSM‑IV‑TR) и 5‑е издание (DSM‑5).

В каждом исследовании первичной конечной точкой было изменение общей оценки от исходного уровня по шкале Монтгомери‑Асберга для оценки депрессии (MADRS) в конце шестой недели. Вторичной конечной точкой было изменение оценки по шкале CGI‑S на неделе 6 по сравнению с исходным уровнем.

В 8‑недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением трех фиксированных доз карипразина (0,75 мг/сут, 1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI‑S. В одном из 6‑недельных плацебо-контролируемых исследований с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозах 1,5 мг и 3 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкале MADRS. В другом 6‑недельном плацебо-контролируемом исследовании с применением двух фиксированных доз карипразина (1,5 мг/сут и 3 мг/сут) в конце шестой недели карипразин в дозе 1,5 мг превосходил плацебо по оценке согласно шкалам MADRS и CGI‑S.

Анализ подгрупп популяции по возрасту (пациентов старше 55 лет было немного), полу и расе не выявил явных признаков дифференцированной чувствительности.

Таблица 4. Результаты анализа первичной конечной точки эффективности в исследованиях биполярной депрессии

ITT: совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению.

СКО: среднеквадратичное отклонение.

СО: стандартная ошибка.

МНК: метод наименьших квадратов.

ДИ: доверительный интервал.

^a Различие (за вычетом эффекта плацебо) в среднем изменении относительно исходного значения МНК.

* Дозы, которые статистически значимо превосходят плацебо.

Врач должен рекомендовать женщинам детородного возраста избегать беременности во время приема препарата Реагила^®. Пациентки с сохраненной детородной функцией должны применять высокоэффективные методы контрацепции во время лечения и в течение минимум 10 недель после прекращения приема препарата Реагила^®. В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому пациентки, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции (см. раздел «Взаимодействия с другими лекарственными препаратами»).

Беременность

Данные по применению карипразина у беременных женщин отсутствуют или их недостаточно.

В доклинических исследованиях на животных выявлена репродуктивная токсичность, включая пороки развития у крыс.

Применение препарата Реагила^® во время беременности и у женщин детородного возраста, не использующих надежные методы контрацепции, не рекомендуется. После прекращения приема карипразина следует продолжать контрацепцию в течение не менее 10 недель в связи с медленным выведением активных метаболитов.

Новорожденные, подвергавшиеся воздействию антипсихотических препаратов (в том числе карипразина) в течение третьего триместра беременности, имеют риск развития нежелательных реакций после родов, включая экстрапирамидные расстройства и/или синдром отмены, которые могут варьироваться по степени тяжести и продолжительности. У этих новорожденных были отмечены возбуждение, гипертонус, гипотонус, тремор, сонливость, респираторные нарушения и нарушение вскармливания. Тяжесть этих осложнений варьировала. В некоторых случаях симптомы прекращались самостоятельно, в то время как в других случаях требовались лечение в условиях отделения интенсивной терапии и продление госпитализации. Поэтому такие новорожденные нуждаются в тщательном наблюдении.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникают ли карипразин и его основные активные метаболиты в грудное молоко. Карипразин и его метаболиты проникают в молоко крыс во время лактации. Нельзя исключить риск для новорожденных/младенцев. Женщинам, принимающим препарат Реагила^®, следует отказаться от грудного вскармливания.

Фертильность

Влияние карипразина на фертильность человека не изучалось. В доклинических исследованиях у самок крыс было отмечено снижение фертильности и способности к зачатию.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частые нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении карипразина по всем трем показаниям были связаны с экстрапирамидными симптомами.

Перечень нежелательных реакций

Перечисленные ниже нежелательные реакции распределены по классам систем органов и терминам предпочтительного употребления.

Нежелательные реакции представлены в соответствии с частотой возникновения: очень часто — 1/10 назначений (≥10%); часто — 1/100 назначений (≥1% и <10%); нечасто — 1/1000 назначений (≥0,1% и <1%); редко — 1/10000 назначений (≥0,01% и <0,1%); очень редко — 1/10000 назначений (<0,01%); частота неизвестна — недостаточно данных для оценки частоты НЛР. В каждой частотной группе нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

-        Шизофрения

Профиль безопасности карипразина на основе нескольких краткосрочных и долгосрочных клинических исследований был оценен примерно у 2000 пациентов с шизофренией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1,5 мг до 6 мг.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: анемия, эозинофилия;

Редко: нейтропения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: гиперчувствительность.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто: снижение концентрации тиреотропного гормона в крови;

Редко: гипотиреоидизм.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: увеличение массы тела, снижение аппетита, повышение аппетита, дислипидемия;

Нечасто: нарушение содержания натрия в сыворотке крови, повышение концентрации глюкозы в сыворотке крови, сахарный диабет.

Нарушения психики

Часто: нарушения сна¹, тревога;

Нечасто: суицидальное поведение, делирий, депрессия, снижение либидо, повышение либидо, эректильная дисфункция.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: акатизия², паркинсонизм³;

Часто: вялость, головокружение, дистония⁴, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁵;

Нечасто: летаргия, дизестезия, дискинезия⁶, поздняя дискинезия;

Редко: судорожные припадки/судороги, амнезия, афазия;

Частота неизвестна: злокачественный нейролептический синдром.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения;

Нечасто: раздражение глаз, повышенное внутриглазное давление, нарушение аккомодации, снижение остроты зрения;

Редко: фотофобия, катаракта.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахиаритмия;

Нечасто: нарушения сердечной проводимости, брадиаритмия, удлинение интервала QT на ЭКГ, нарушение зубца Т на ЭКГ.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: повышение артериального давления;

Нечасто: снижение артериального давления.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: икота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, запор, рвота;

Нечасто: гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь;

Редко: дисфагия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: повышение активности «печеночных» ферментов;

Нечасто: повышение содержания билирубина крови;

Частота неизвестна: токсический гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: зуд, сыпь.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови;

Редко: рабдомиолиз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: дизурия, поллакиурия.

Влияние на течение беременности, послеродовые и перинатальные состояния

Частота неизвестна: синдром отмены у новорожденных (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость;

Нечасто: жажда.

¹ Нарушения сна: бессонница, необычные/кошмарные сновидения, нарушение циркадного ритма сна, диссомния, гиперсомния, нарушение засыпания, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, нарушение сна, сомнамбулизм, раннее пробуждение.

² Акатизия: акатизия, психомоторная гиперактивность, неусидчивость.

³ Паркинсонизм: акинезия, брадикинезия, брадифрения, ригидность по типу «зубчатого колеса», экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, гипокинезия, скованность суставов, тремор, маскообразное лицо, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, ригидность затылочных мышц, паркинсонизм.

⁴ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония, кривошея, тризм.

⁵ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, бруксизм, слюнотечение, дизартрия, шаткость походки, нарушение глабеллярного рефлекса, понижение рефлексов, двигательные расстройства, синдром «беспокойных ног», слюнотечение, нарушение движений языка.

⁶ Дискинезия: хореоатетоз, дискинезия, кривляние, окулогирный криз, протрузия языка.

-        Маниакальные или смешанные эпизоды при биполярном расстройстве I типа

Профиль безопасности карипразина на основе одного долгосрочного и нескольких краткосрочных клинических исследований был оценен примерно у 500 пациентов с маниакальными или смешанными эпизодами при биполярном расстройстве I типа, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 3 мг до 6 мг.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: увеличение массы тела¹, снижение аппетита.

Нарушения психики

Часто: нарушения сна², тревога;

Нечасто: спутанность сознания, снижение либидо.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: акатизия³, паркинсонизм⁴;

Часто: головная боль⁵, дистония⁶, вялость⁷, головокружение, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁸;

Нечасто: летаргия, дисгевзия, судороги.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: нечеткость зрения;

Нечасто: синдром сухого глаза, фотофобия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго, шум в ушах.

Нарушения со стороны сердца

Часто: тахикардия⁹;

Нечасто: атриовентрикулярная блокада 1 степени.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: повышение артериального давления¹⁰, снижение артериального давления¹¹;

Нечасто: «приливы».

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Нечасто: икота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, запор, рвота, диспепсия, сухость во рту;

Нечасто: вздутие живота, дисфагия.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов¹², отклонения лабораторных показателей функции печени.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: скелетно-мышечная боль¹³;

Нечасто: повышение активности креатинфосфокиназы сыворотки крови.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: поллакиурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость¹⁴.

¹ Увеличение массы тела: увеличение массы тела, увеличение окружности талии.

² Нарушения сна: бессонница, кошмарные сновидения, раннее пробуждение.

³ Акатизия: акатизия, неусидчивость, психомоторная гиперактивность.

⁴ Паркинсонизм: брадикинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, скованность опорно-двигательного аппарата, паркинсонизм, тремор.

⁵ Головная боль: головная боль, головная боль напряжения.

⁶ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечный спазм, мышечное напряжение, оромандибулярная дистония.

⁷ Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁸ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: нарушения равновесия, слюнотечение, дизартрия, подергивания мышц, синдром «беспокойных ног», обильное слюноотделение.

⁹ Тахикардия: увеличение частоты сердечных сокращений, повышенная ортостатическая реакция частоты сердечных сокращений, синдром постуральной ортостатической тахикардии, тахикардия, синусовая тахикардия.

¹⁰ Повышение артериального давления: повышение артериального давления, повышение диастолического артериального давления, гипертензия.

¹¹ Снижение артериального давления: ортостатическая гипотензия, гипотензия.

¹² Повышение активности «печеночных» ферментов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, аномальная активность «печеночных» ферментов.

¹³ Скелетно-мышечная боль: артралгия, скелетно-мышечная боль, миалгия, боль в шее, боль, боль в конечностях, боль в челюсти.

¹⁴ Утомляемость: астения, утомляемость, вялость.

-        Пациенты с биполярной депрессией

Профиль безопасности карипразина на основе исследований был оценен примерно у 1000 пациентов с биполярной депрессией, принимавших карипразин в диапазоне терапевтических доз от 1,5 мг до 3 мг.

Нарушения обмена веществ и питания

Часто: повышение аппетита, увеличение массы тела;

Нечасто: гиперинсулинемия¹, гиперхолестеринемия².

Нарушения психики

Часто: нарушения сна³, тревога⁴;

Нечасто: эректильная дисфункция, нарушение оргазма, суицидальные мысли.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: акатизия⁵;

Часто: вялость⁶, головокружение⁷, паркинсонизм⁸, прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства⁹;

Нечасто: дистония¹⁰, дискинезия, снижение умственной деятельности.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: нечеткость зрения, фотофобия.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Нечасто: вертиго.

Нарушения со стороны сердца

Нечасто: нарушение зубца Т на ЭКГ¹¹.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота;

Нечасто: боль в животе¹², гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: повышение активности «печеночных» ферментов¹³.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: скелетно-мышечная боль¹⁴;

Нечасто: мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто: утомляемость¹⁵;

Нечасто: жажда, повышение энергии.

¹ Гиперинсулинемия: увеличение уровня глюкозы в крови, увеличение уровня инсулина в крови, увеличение уровня гликозилированного гемоглобина, гиперинсулинемия.

² Гиперхолестеринемия: увеличение уровня холестерина в крови, гиперхолестеринемия.

³ Нарушения сна: необычные сновидения, нарушение засыпания, бессонница, бессонница, связанная с другим психическим расстройством, интрасомническое расстройство, кошмарные сновидения, плохое качество сна, нарушение сна, раннее пробуждение.

⁴ Тревога: тревога, ощущение беспокойства, раздражительность, панические атаки, напряжение.

⁵ Акатизия: возбуждение, акатизия, неусидчивость.

⁶ Вялость: гиперсомния, вялость, сонливость.

⁷ Головокружение: головокружение, постуральное головокружение.

⁸ Паркинсонизм: акинезия, экстрапирамидные расстройства, нарушение походки, скованность суставов, ригидность мышц, тремор.

⁹ Прочие экстрапирамидные нарушения и двигательные расстройства: бруксизм, обильное слюноотделение, слюнотечение, синдром «беспокойных ног».

¹⁰ Дистония: блефароспазм, дистония, мышечное напряжение, мышечный спазм.

¹¹ Нарушение зубца Т на ЭКГ: нарушение зубца Т на ЭКГ, депрессии сегмента ST на ЭКГ, снижение амплитуды зубца Т на ЭКГ.

¹² Боль в животе: неприятные ощущения в животе, вздутие живота, боль в животе, боль в верхней части живота.

¹³ Повышение активности «печеночных» ферментов: повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтрансферазы, повышение активности «печеночных» ферментов.

¹⁴ Скелетно-мышечная боль: артралгия, боль в спине, миалгия, боль, боль в конечностях.

¹⁵ Утомляемость: астения, утомляемость, мышечное утомление, медлительность.

Описание отдельных нежелательных реакций

Помутнение хрусталика/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина наблюдалось развитие катаракты. Поэтому в клинических исследованиях образование катаракты тщательно контролировалось путем осмотра глаз с помощью щелевой лампы, а пациенты с имеющейся катарактой исключались из исследований. В ходе программы клинической разработки карипразина для лечения шизофрении было зарегистрировано несколько случаев катаракты, характеризовавшихся незначительным помутнением хрусталика без нарушения зрения (13/3192; 0,4%). У некоторых из этих пациентов были отягощающие факторы. Наиболее часто регистрируемым нежелательным явлением со стороны органа зрения была нечеткость зрения (плацебо: 1/683; 0,1%, карипразин: 22/2048; 1,1%). В краткосрочных исследованиях биполярной мании и депрессии наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (плацебо: 5/433; 1,2%, карипразин 10/255; 3,9% и плацебо 2/545; 0,4%, карипразин 11/1014; 1,1% соответственно). В объединенных исследованиях маний наиболее частым нежелательным явлением со стороны органа зрения также была нечеткость зрения (17/485; 3,5%). В исследованиях биполярной мании и биполярной депрессии в терапевтическом диапазоне доз не сообщалось о развитии такого нежелательного явления как катаракта.

Экстрапирамидные симптомы (ЭПС)

В краткосрочных исследованиях шизофрении развитие ЭПС отмечалось у 27%, 11,5%, 30,7% и 15,1% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Акатизия была зарегистрирована у 13,6%, 5,1%, 9,3% и 9,9% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Паркинсонизм наблюдался у 13,6%, 5,7%, 22,1% и 5,3% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно. Дистония отмечалась у 1,8%, 0,2%, 3,6% и 0,7% пациентов, получавших карипразин, плацебо, рисперидон и арипипразол соответственно.

В плацебо-контролируемой фазе долгосрочного исследования шизофрении сохранения терапевтического эффекта ЭПС наблюдались у 13,7% пациентов в группе карипразина по сравнению с 3,0% в группе плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 3,9% пациентов, получавших карипразин, и у 2,0% пациентов, принимавших плацебо. Паркинсонизм отмечался у 7,8% и 1,0% пациентов в группах карипразина и плацебо соответственно.

В исследовании негативной симптоматики ЭПС при шизофрении были выявлены у 14,3% пациентов в группе карипразина и у 11,7% пациентов в группе рисперидона. Акатизия наблюдалась у 10,0% пациентов, получавших карипразин, и у 5,2% пациентов, принимавших рисперидон. Паркинсонизм отмечался у 5,2% и 7,4% пациентов в группах карипразина и рисперидона соответственно. В большинстве случаев ЭПС были легкой или средней степени тяжести и устранялись обычными лекарственными препаратами для лечения ЭПС. Частота отмены лечения вследствие НЛР, связанных с ЭПС, была низкой.

В 3‑недельных исследованиях биполярной мании частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, за исключением акатизии и неусидчивости, составила 27,5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 11,3% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения акатизии и неусидчивости составила 23,5% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 5,5% у пациентов, получавших плацебо. Частота возникновения паркинсонизма составила 18,4% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 8,6% у пациентов, получавших плацебо.

В контролируемых исследованиях биполярной депрессии частота зарегистрированных нежелательных лекарственных реакций, связанных с экстрапирамидными симптомами, составила 16,3% у пациентов, получавших лечение карипразином, по сравнению с 7,3% у пациентов, получавших плацебо. Акатизия была зарегистрирована у 13,4% пациентов, получавших лечение карипразином, и у 6,4% в группе плацебо. Паркинсонизм наблюдался у 3,1% и 1,7% пациентов, получавших карипразин и плацебо соответственно.

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, с неустановленной частотой.

Повышение активности «печеночных» ферментов

При применении антипсихотических препаратов часто наблюдается повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ). В клинических исследованиях карипразина при шизофрении частота повышения активности АЛТ, АСТ составила 2,2% у пациентов, принимавших карипразин, 1,6% — у пациентов, получавших рисперидон, и 0,4% — у пациентов, принимавших плацебо. При применении карипразина поражения печени не отмечалось. В исследованиях мании частота повышения активности «печеночных» ферментов составила 1,7% в группе карипразина и 1,2% в группе плацебо. В исследованиях биполярной депрессии частота повышения активности «печеночных» ферментов составила 1,3% в группе карипразина и 0,7% в группе плацебо.

Изменение массы тела

В краткосрочных исследованиях в группе карипразина отмечалось несколько более выраженное увеличение массы тела по сравнению с группой плацебо: 1 кг и 0,3 кг соответственно. В долгосрочном исследовании сохранения терапевтического эффекта при терапии шизофрении к концу периода лечения не отмечалось клинически значимых различий изменения массы тела относительно исходного значения (1,1 кг в группе карипразина и 0,9 кг в группе плацебо). В открытой фазе исследования в течение 20 недель приема карипразина у 9,0% пациентов развилось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (определяемое как увеличение ≥7%), тогда как в двойной слепой фазе потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 9,8% пациентов, продолживших прием карипразина, в сравнении с 7,1% пациентов, рандомизированных в группу плацебо после 20 недель приема карипразина в открытом режиме. В исследовании негативной симптоматики среднее изменение массы тела составило ‑0,3 кг при приеме карипразина и +0,6 кг при приеме рисперидона, а потенциально клинически значимое увеличение массы тела наблюдалось у 6% пациентов в группе карипразина и у 7,4% в группе рисперидона. В краткосрочных исследованиях мании среднее изменение массы тела было одинаковым в обеих группах: +0,2 кг в группе плацебо и +0,5 кг в группе карипразина. В долгосрочном исследовании мании среднее изменение конечной точки (массы тела) относительно исходного значения составило приблизительно 1 кг. В долгосрочном исследовании мании у 9,3% пациентов наблюдалось потенциально клинически значимое увеличение массы тела (увеличение относительно исходного значения ≥7%).

В исследованиях биполярной депрессии среднее изменение массы тела к концу периода лечения относительно исходного значения не являлось клинически значимым (‑0,1 кг для плацебо, 0,7 кг для карипразина 1,5 мг и 0,4 кг для карипразина 3 мг).

Удлинение интервала QT

В клиническом плацебо-контролируемом исследовании удлинения интервала QT при применении карипразина удлинения интервала QT не отмечалось (см. раздел «Фармакокинетика»). В других клинических исследованиях было зарегистрировано всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности. В ходе долгосрочного открытого периода лечения у 3 пациентов (0,4%) была зарегистрирована длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) >500 мс. У одного из этих пациентов также отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. Удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 7 пациентов (1%), a QTcF — у 2 пациентов (0,3%). В открытой фазе долгосрочного исследования поддержания терапевтического эффекта при шизофрении удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс наблюдалось у 12 пациентов (1,6%), a QTcF — у 4 пациентов (0,5%). В ходе двойного слепого периода лечения удлинение исходного интервала QTcB более чем на 60 мс отмечалось у 3 пациентов, принимавших карипразин (3,1%), и у 2 пациентов, получавших плацебо (2%).

В краткосрочных исследованиях мании у одного пациента в группе карипразина и у двух пациентов в группе плацебо длительность интервала QT с корректировкой Базетта (QTcB) составила >500 мс после исходного уровня. Ни у одного из пациентов не отмечалась длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) >500 мс. В долгосрочных исследованиях мании ни у одного из пациентов, принимавших карипразин, не отмечалась длительность интервала QTcB или QTcF >500 мс после исходного уровня. Серьезных нежелательных явлений, связанных с результатами ЭКГ, не наблюдалось.

В исследованиях биполярной депрессии у нескольких пациентов в обеих группах, принимавших модальные суточные дозы карипразина, и в группе плацебо отмечалось увеличение интервала QTcB и QTcF на >60 мс от исходного уровня в любой момент времени в течение двойного слепого периода лечения: суммарно по карипразину 0,9% (10/1167) по сравнению с плацебо 0,4% (2/510) и суммарно по карипразину 0,2% (2/1167) по сравнению с плацебо 0% (0/510) соответственно.

О возникновении или ухудшении перечисленных НЛР, а также реакций, не указанных в настоящей инструкции, следует сообщить врачу.

Способность других лекарственных препаратов оказывать влияние на карипразин

Метаболизм карипразина и его основных активных метаболитов, дезметилкарипразина и дидезметилкарипразина, опосредован преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2D6.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Кетоконазол, мощный ингибитор изофермента CYP3A4, при краткосрочном (4 дня) применении одновременно с карипразином вызывал двукратное увеличение общей экспозиции карипразина (суммы карипразина и его активных метаболитов) в плазме крови, независимо от того, учитываются ли только несвязанные вещества или сумма несвязанных и связанных компонентов.

Ввиду длительного периода полувыведения активных метаболитов карипразина, при более продолжительном одновременном применении можно ожидать дальнейшего повышения общей экспозиции карипразина в плазме крови. Таким образом, одновременное применение карипразина с мощными и умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, боцепревира, кларитромицина, кобицистата, индинавира, итраконазола, кетоконазола, нефазодона, нелфинавира, позаконазола, ритонавира, саквинавира, телапревира, телитромицина, вориконазола, дилтиазема, эритромицина, флуконазола, верапамила) противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Следует избегать употребления грейпфрутового сока.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 может привести к выраженному снижению общей экспозиции карипразина в плазме крови, следовательно, одновременный прием карипразина с мощными и умеренными индукторами изофермента CYP3A4 (например, карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифампицина, Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum), бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина) противопоказан (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы изофермента CYP2D6

Метаболический путь, опосредованный изоферментом CYP2D6, играет второстепенную роль в биотрансформации карипразина; метаболизм, главным образом, осуществляется изоферментом CYP3A4 (см. раздел «Фармакокинетика»). Следовательно, маловероятно, что ингибиторы изофермента CYP2D6 окажут клинически значимое влияние на биотрансформацию карипразина.

Способность карипразина влиять на другие лекарственные средства

Субстраты Р‑гликопротеина (P‑gp)

Карипразин в теоретической максимальной концентрации в кишечнике ингибирует P‑gp in vitro. Клиническое значение данного эффекта полностью не установлено, тем не менее, применение субстратов P‑gp с узким терапевтическим диапазоном, таких как дабигатран и дигоксин, может потребовать дополнительного наблюдения и коррекции дозы.

Гормональные контрацептивы

В настоящее время неизвестно, обладает ли карипразин способностью снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия, поэтому женщины, принимающие гормональные контрацептивы системного действия, должны дополнительно использовать барьерный метод контрацепции.

Фармакодинамические взаимодействия

Учитывая основное влияние карипразина на центральную нервную систему, препарат Реагила^® следует с осторожностью применять с другими лекарственными препаратами центрального действия и алкоголем.

Известен один случай острой передозировки карипразина (48 мг/сут). У этого пациента были отмечены ортостатическая гипотензия и седативный эффект. В тот же день состояние пациента полностью восстановилось.

Лечение передозировки

Лечение передозировки включает поддержание адекватной проходимости дыхательных путей, оксигенации и вентиляции, а также симптоматическую терапию. Следует немедленно начать мониторинг функций сердечно-сосудистой системы, включая непрерывный контроль электрокардиограммы для выявления возможных нарушений ритма сердца. При развитии тяжелых экстрапирамидных симптомов следует назначить антихолинергические препараты.

Из-за высокой степени связывания карипразина с белками плазмы крови гемодиализ, вероятно, неэффективен.

Пациент должен находиться под тщательным медицинским наблюдением вплоть до полного выздоровления.

Специфический антидот для карипразина отсутствует.

Суицидальные мысли и поведение

Суицидальность (суицидальные мысли, попытки суицида и совершенный суицид) возможна на фоне психоза и обычно наблюдается сразу после начала лечения или после перехода с терапии другими антипсихотическими препаратами. В ходе лечения антипсихотическими препаратами пациенты с высоким риском суицида должны находиться под тщательным наблюдением.

Акатизия, неусидчивость

Акатизия и неусидчивость являются частыми нежелательными реакциями при применении антипсихотических препаратов. Акатизия — это двигательное расстройство, характеризующееся чувством внутреннего беспокойства и потребностью находиться в постоянном движении, а также такими действиями, как раскачивание корпуса в положении стоя или сидя, поднимание ног, имитирующее ходьбу на месте, и скрещивание-раскрещивание ног в положении сидя. Так как карипразин может вызвать акатизию и неусидчивость, его следует применять с осторожностью у пациентов, у которых уже наблюдались симптомы акатизии или есть предрасположенность к ней. Акатизия развивается в начале лечения. Следовательно, важно проводить тщательное наблюдение за пациентами в первой фазе лечения. Профилактика включает постепенное увеличение дозы; лечебные мероприятия включают небольшое снижение дозы карипразина или применение препаратов для купирования ЭПС. Доза препарата может быть скорректирована в зависимости от индивидуального ответа пациента на лечение и переносимости (см. раздел «Побочное действие»).

Поздняя дискинезия

Поздняя дискинезия — синдром, включающий в себя потенциально необратимые, ритмичные, непроизвольные движения, главным образом, языка и/или лица, которые могут возникать у пациентов, получающих антипсихотические препараты. При появлении признаков и симптомов поздней дискинезии у пациента, принимающего карипразин, следует рассмотреть целесообразность отмены препарата.

Болезнь Паркинсона

При применении у пациентов с болезнью Паркинсона антипсихотические лекарственные препараты могут вызывать обострения фонового заболевания и приводить к усилению симптомов болезни Паркинсона. Следовательно, назначая карипразин пациентам с болезнью Паркинсона, врач должен тщательно взвесить пользу и риски.

Глазные симптомы/катаракта

В доклинических исследованиях карипразина выявлено помутнение хрусталика/катаракта у собак (см. раздел «Побочное действие»). Однако причинно-следственная связь между изменениями хрусталика/катарактой в исследованиях у человека и приемом карипразина не установлена. Тем не менее, пациентов, у которых развились симптомы, потенциально связанные с катарактой, необходимо направить на офтальмологическое обследование и затем оценить возможность продолжения терапии.

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС)

При применении антипсихотиков было отмечено развитие опасного для жизни симптомокомплекса — злокачественного нейролептического синдрома. К клиническим проявлениям ЗНС относятся гипертермия, ригидность мышц, увеличение активности креатинфосфокиназы в сыворотке крови, расстройство сознания и нарушения со стороны вегетативной нервной системы (нерегулярность пульса, нестабильность артериального давления, тахикардия, повышенное потоотделение и нарушения ритма сердца). Дополнительные проявления могут включать миоглобинурию (рабдомиолиз) и острую почечную недостаточность. Если у пациента отмечаются признаки и симптомы ЗНС или высокая лихорадка неясной этиологии без дополнительных клинических проявлений ЗНС, карипразин необходимо немедленно отменить.

Судороги и судорожные припадки

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с судорогами в анамнезе или с заболеваниями, сопровождающимися снижением порога судорожной готовности.

Риск острого нарушения мозгового кровообращения (ОНМК)

Приблизительно 3‑кратное повышение риска цереброваскулярных нежелательных реакций отмечалось в рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследованиях у пациентов с деменцией при применении некоторых атипичных антипсихотических препаратов. Механизм повышения риска не установлен. Нельзя исключить повышение риска при применении других антипсихотических препаратов или у других групп пациентов.

Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска инсульта.

Нарушения со стороны сердца и сосудов

Изменения артериального давления

Карипразин может вызвать ортостатическую гипотензию, а также артериальную гипертензию (см. раздел «Побочное действие»). Карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, предрасположенных к изменениям артериального давления. Необходимо контролировать артериальное давление.

Изменения ЭКГ

У пациентов, принимающих антипсихотические препараты, может возникнуть удлинение интервала QT.

В клиническом исследовании, направленном на изучение удлинения интервала QT, при применении карипразина по сравнению с плацебо удлинения интервала QT не отмечалось (см. раздел «Фармакодинамика»). В клинических исследованиях были зарегистрированы всего несколько случаев удлинения интервала QT при приеме карипразина, не отвечавших критериям серьезности (см. раздел «Побочное действие»). Таким образом, карипразин следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями и у пациентов с удлинением интервала QT в семейном анамнезе, а также у пациентов, принимающих лекарственные препараты, которые могут вызывать удлинение интервала QT (см. раздел «Фармакодинамика»).

Венозная тромбоэмболия (ВТЭ)

При применении антипсихотических препаратов были зарегистрированы случаи венозной тромбоэмболии. Так как у пациентов, принимающих антипсихотические препараты, часто имеются приобретенные факторы риска ВТЭ, необходимо выявить все возможные факторы риска ВТЭ до начала и во время лечения карипразином и принять профилактические меры.

Гипергликемия и сахарный диабет

У пациентов с сахарным диабетом или имеющих факторы риска развития сахарного диабета (например, ожирение, диабет в семейном анамнезе) при начале лечения атипичными антипсихотиками требуется тщательно контролировать содержание глюкозы в сыворотке крови. В клинических исследованиях карипразина были зарегистрированы нежелательные явления, связанные с изменениями концентрации глюкозы (см. раздел «Фармакодинамика»).

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны использовать высокоэффективные средства контрацепции во время приема карипразина и, как минимум, 10 недель после окончания его приема (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»). Женщинам, применяющим гормональные средства системного действия, следует дополнительно использовать второй, барьерный метод контрацепции.

Изменение массы тела

При приеме карипразина наблюдалось существенное увеличение массы тела. Пациентам следует регулярно контролировать массу тела (см. раздел «Побочное действие»).

Вспомогательные вещества

Препарат Реагила^®, капсулы, 3 мг, 4,5 мг и 6 мг содержат краситель красный очаровательный (E129), который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Карипразин оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Пациенты должны с осторожностью относиться к управлению потенциально опасными механизмами, в том числе транспортными средствами, до тех пор, пока они не будут полностью уверены в том, что препарат Реагила^® не оказывает неблагоприятного влияния на их способности.