Круглые,
двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с
тиснением «С127» на одной стороне.
Всасывание и распределение
Абсорбция и
биодоступность высокая; концентрация в плазме низкая и через 2 ч после приема
не достигает предела измерения (0,025 мкг/л). Клопидогрел и основной метаболит
обратимо связываются с белками плазмы крови (98% и 94% соответственно).
Метаболизм
Метаболизируется
в печени. Основной метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты,
составляющее около 85% циркулирующего в плазме соединения. Время достижения
пиковой концентрации (ТCmax) метаболита, после повторных пероральных
доз клопидогрела 75 мг, достигается через час (пиковая концентрация (Сmax)
- около 3 мг/л).
Клопидогрел
является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит,
тиольное производное, образуется путем окисления клопидогрела в
2-оксо-клопидогрел и последующего гидролиза. Окислительный процесс
регулируется, в первую очередь, изоферментами цитохрома Р450 2В6 и ЗА4, и, в
меньшей степени, - 1А1, 1А2 и 1С19. Активный тиольный метаболит быстро и
необратимо связывается с тромбоцитарными рецепторами, подавляя, таким образом,
агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме не обнаруживается.
Выведение
Выведение:
почками - 50%, кишечником - 46% (в течение 120 ч после введения). Период
полувыведения (Т1/2) основного метаболита, после разового и
повторного приема, - 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.
Фармакокинетика
в особых клинических случаях
Концентрация
основного метаболита в плазме, после приема клопидогрела в дозе 75 мг/сут, ниже
у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина (КК) 5-15
мл/мин), по сравнению с больными с заболеваниями почек средней тяжести (КК от
30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.
Хотя
ингибирующий эффект на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов оказался
сниженным (25%), по сравнению с таким же эффектом у здоровых добровольцев,
время кровотечения было удлинено в такой же мере, как и у здоровых
добровольцев, получавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.
У больных
циррозом печени прием клопидогрела в суточной дозе 75 мг в течение 10 дней был
безопасен и хорошо переносился. Сmax клопидогрела, как после приема
однократной дозы, так и в равновесном состоянии, была во много раз выше у
больных циррозом печени, чем у здоровых лиц.
Специфический и
активный ингибитор агрегации тромбоцитов; оказывает коронарорасширяющее
действие. Избирательно уменьшает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с
рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов GPIIb/IIIa под действием АДФ,
ослабляя, таким образом, агрегацию тромбоцитов.
Уменьшает
агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию
освобожденным АДФ, не влияет на активность фосфодиэстеразы (ФДЭ). Необратимо
связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к
стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).
Торможение
агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование)
начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается
через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект
сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней). Агрегация тромбоцитов и
время кровотечения возвращаются к исходному уровню, в среднем, через 5 дней
после прекращения лечения.
При наличии
атеросклеротического поражения сосуда препятствует развитию атеротромбоза
независимо от локализации сосудистого процесса (цереброваскулярные,
кардиоваскулярные или периферические поражения).
В зависимости от
частоты возникновения выделяют следующие группы побочных эффектов: частые -
более 1%, нечастые - 0,1-1%, редкие - 0,01-0,1%, очень редкие - менее 0,01%.
Со стороны
свертывающей системы крови: часто - желудочно-кишечные кровотечения;
нечасто - геморрагический инсульт, удлинение времени кровотечения, носовые
кровотечения; редко - гематомы, гематурия, и конъюнктивные кровотечения.
Со стороны
системы кроветворения: нечасто - тромбоцитопения; нечасто - нейтропения,
лейкопения, эозинофилия; очень редко - тромбоцитопеническая пурпура;
гранулоцитопения, агранулоцитоз, анемия и апластическая анемия.
Со стороны ЦНС и
периферической нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение,
парестезия; редко - вертиго; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.
Со стороны
сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение артериального
давления.
Со стороны
дыхательной системы: очень
редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.
Со стороны
пищеварительной системы: часто - диспепсия, диарея, абдоминальные боли;
нечасто - тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, изъязвление слизистой
оболочки желудочно-кишечного тракта; обострение язвенной болезни желудка и
двенадцатиперстной кишки; очень редко - колит (в том числе язвенный или
лимфоцитарный колит), панкреатит, изменение вкусовых ощущений, стоматит,
гепатит, острая печеночная недостаточность, повышение активности печеночных
ферментов.
Со стороны
костно-мышечной системы: очень редко - артралгия, артрит, миалгия.
Со стороны
мочевыводящей системы: очень редко - гломерулонефрит.
Дерматологические
реакции: нечасто
- зуд; очень редко - буллезная сыпь (многоформная эритема, синдром
Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), эритематозная сыпь,
экзема, плоский лишай.
Аллергические
реакции: очень
редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактоидные реакции, сывороточная
болезнь.
Прочие: очень редко -
повышение температуры, увеличение креатинина крови.
Усиливает
антиагрегантный эффект ацетилсалициловой кислоты, гепарина, непрямых
антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, при совместном
применении повышает риск развития кровотечений из желудочно-кишечного тракта.
Ингибируя активность одного из ферментов цитохрома CYP2C9, повышает
концентрацию лекарственных средств, метаболизирующихся посредством CYP2C9
(фенитоин, толбутамид).
Не отмечено
клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении
клопидогрела совместно с атенололом, нифедипином, фенобарбиталом, циметидином,
эстрогенами, дигоксином, теофиллином, толбутамидом, антацидными средствами.
Симптомы: При разовом
пероральном применении 600 мг клопидогрела (количество, эквивалентное 8
стандартным таблеткам 75 мг) здоровым людям, побочных явлений не было. Время
кровотечения было удлинено в 1,7 раза, что соответствует величине,
зарегистрированной после приема терапевтической дозы (75 мг в сутки).
Лечение: Переливание
тромбоцитарной массы. Специфический антидот отсутствует.
В случае
хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс
лечения следует прекратить за 7 дней до операции.
Больных следует
предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения
препарата кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о
каждом случае необычного кровотечения. Больные должны также информировать врача
о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства или если врач
назначает новое для больного лекарственных средств.
В период лечения
необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число
тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно
исследовать функциональную активность печени.
При тяжелых
нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического
диатеза.
Влияние на
способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Признаков
ухудшения способности управления автомобилем или уменьшения психической
работоспособности после приема обнаружено не было.
